Вакцины, которые лечат рак. Это возможно?

Вакцины в лечении рака представляют собой способ «научить» иммунную систему распознавать и атаковать опухолевые клетки. В отличие от привычных профилактических вакцин (например, против вируса папилломы человека, снижающих риск рака шейки матки), терапевтические противораковые вакцины вводятся уже человеку, имеющему онкоболезнь, стимулируя специфический иммунный ответ, нацеленный именно на раковые клетки.

Ключевой принцип работы таких вакцин — подбор подходящего антигена или набора антигенов (структурных элементов, которые есть именно в опухолевых клетках), характерных для конкретной опухоли, чтобы организм «узнал» врага и смог эффективнее бороться с ним. И хотя методы создания таких вакцин могут отличаться, наибольший интерес сегодня вызывают технологии на основе мРНК. В последние годы технологии на основе информационной РНК (мРНК) привлекли к себе широкое внимание благодаря успехам в создании вакцин против вирусных инфекций, в том числе COVID-19.

Ниже мы разберём, почему мРНК-вакцины столь важны в онкологии, в чём их особенности и какие перспективы они открывают.

Как работают мРНК-вакцины?

Для начала давайте разберемся с тем, что такое м-РНК. мРНК (или «информационная РНК») — это своего рода «рабочая копия» участка ДНК (молекула, в которой находится генетическая информация клетки), где записаны инструкции по созданию конкретного белка. В норме, внутри клетки мРНК передаёт эти «инструкции» от ДНК к рибосомам (клеточным «фабрикам» белков). Когда рибосомы «считывают» мРНК, они начинают из структурных элементов создавать соответствующий белок.

Вакцина на основе мРНК работает как «инструкция» для наших клеток. В неё входит молекула мРНК, где «записано», какой белок (или его часть) нужно синтезировать. После введения в организм эта мРНК проникает в клетки, где наши клеточные "фабрики" (рибосомы) производят указанный белок. Затем клетки, которые создали этот белок, «выставляют» его на своей поверхности. Наша иммунная система «видит» эти белки и распознает их как чужеродные, так как они ей не знакомы, и в нашем организме до попадание в него вакцины они не производились. Иммунная система в ответ на чужеродные белки дает сигнал к их уничтожению. В результате организм «обучается» распознавать такой белок и развивает иммунитет, который поможет защититься от всех клеток, содержащих этот чужой белок.

В случае онкологических заболеваний антигенами (теми самыми чужеродными белками, которые закодированы в мРНК и будут "обучать" наш иммунитет распознавать и уничтожать клетки, которые их содержат) могут быть:

• Специфичные для опухоли антигены – белки, которые обнаруживаются только в раковых клетках (например, при определённых мутациях).

• Связанные с опухолью антигены – белки, которые в норме присутствуют в здоровых тканях, но в раковых клетках производятся в гораздо больших количествах.

  
  

Для создания эффективной вакцины важно выбрать такие антигены, которые вызывают сильный и избирательный иммунный ответ именно против опухолевых клеток, не затрагивая здоровые ткани.

Чем хороши м-РНК вакцины?

• Персонализированный подход.  В зависимости от типа рака и конкретных мутаций у пациента можно «настроить» вакцину: подобрать мРНК, кодирующую именно те антигены, которые характерны для опухоли пациента. Такой индивидуализированный подход позволяет повысить точность и эффективность терапии, а также снизить побочные эффекты.

  
  

• Безопасность.  мРНК не проникает в ядро клетки и не встраивается в геном, что снижает риск генетических изменений. После того, как информация считалась с мРНК и белок был синтезирован клеткой, мРНК разрушается ферментами клетки в течение короткого времени.

• Быстрое производство. 

  При наличии информации о раковых антигенах и соответствующих технологиях создания мРНК можно быстро масштабировать и адаптировать производство. Это особенно важно при создании персонализированных вакцин, где время играет критическую роль.

  
  

• Модульность и гибкость. 

  Технология мРНК позволяет комбинировать несколько антигенов в одной вакцине. Таким образом, можно усилить иммунный ответ, воздействуя сразу на несколько мишеней, что снижает вероятность развития устойчивости со стороны опухоли.

  
  

Как это работает?

После того, как у пациента взяли биопсию, тщательно исследовали раковые клетки, вычленили необходимый антиген и создали на его основе мРНК вакцину, можно приступать к лечению. При введении мРНК-вакцины в организм происходит активация врождённого и адаптивного иммунитета. Вот ключевые этапы этого процесса:

• Проникновение вакцины в клетки и синтез антигена.  Липидные наночастицы или другие системы доставки мРНК обеспечивают защиту и транспорт молекулы мРНК в клетки. После попадания вакциниы в клетку, начинаются процессы создания (синтеза) антигенного белка на основе информации, закодированной в мРНК.

  
  

• Презентация антигена. 

  Синтезированные белки подвергаются "выставляются" на поверхность клетки в комплексе с MHC (Major Histocompatibility Complex – основной комплекс гистосовместимости). С этого момента они становятся заметными для клеток иммунной системы.

  
  

• Активация Т-клеток. 

  Т-лимфоциты - это клетки иммунной системы человека, которые способны распознать белки, связанные с MHC. Распознавая чужеродный, неизвестный им белок, Т-лимфоциты активируются и запускается механизм иммунного ответа. Цитотоксические Т-клетки (CD8+) уничтожают раковые клетки, которые несут на себе антиген, синтезированный на основе мРНК, а T-хелперы (CD4+) поддерживают и регулируют иммунный ответ.

  
  

• Формирование иммунологической памяти.  После уничтожения опухолевых клеток в организме остаются иммунные клетки памяти, способные быстро активироваться при повторной встрече с тем же антигеном и вновь запустить механизм уничтожения клеток, которые его содержат.

  
  

В идеале такая скоординированная иммунная реакция должна привести к долгосрочному контролю над ростом и распространением опухоли.

Текущие исследования и клинические испытания

Успешный опыт применения мРНК-вакцин против инфекций ускорил развитие онкологических препаратов на основе мРНК. В настоящий момент ведутся доклинические и клинические исследования (включая фазы I/II и иногда III) по вакцинам против меланомы, рака лёгкого, рака поджелудочной железы, рака кишечника и других опухолей.

Некоторые компании разрабатывают персонализированные мРНК-вакцины, основанные на генетическом исследовании (секвенировании) опухоли каждого пациента и выявлении уникальных неоантигенов. Неоантигеном в данном случае называют уникальный белок, который есть в конкретной опухоли конкретного пациента. Используя результаты секвенирования, исследователи формируют набор «мишеней», характерных для опухоли конкретного пациента, и создают вакцину, стимулирующую иммунный ответ против этих неоантигенов.

Первые результаты таких исследований показывают потенциал в увеличении выживаемости пациентов, однако окончательные выводы ещё предстоит сделать по результатам более масштабных и долгосрочных клинических испытаний.

Есть ли минусы?

Несмотря на значительный прогресс, технология мРНК не лишена сложностей:

• Определение соответствующих антигенов. 

  Не все опухоли имеют хорошо выраженные или доступные для иммунной системы антигены, поэтому сложно создать универсальную вакцину, которая лечила бы все виды рака. Неоантигены для персонализированных вакцин и вовсе нужно выявлять индивидуально для каждого онкопациента, что увеличивает стоимость лечения усложняет процесс.

  
  

• Доставка мРНК в клетку. 

  мРНК – нестабильная молекула, и её требуется «упаковывать» в липидные наночастицы или другие системы, чтобы защитить от разрушения и обеспечить эффективное проникновение в клетки. Разработка и оптимизация систем доставки – одна из важнейших задач ученых в теперешнее время.

  
  

• Индивидуальные различия в ответе пациентов.  Иммунный ответ на одну и ту же мРНК-вакцину может различаться в зависимости от генетического фона, иммунного статуса пациента и особенностей опухоли. Это усложняет прогнозирование эффективности в широких популяциях пациентов.

  
  

• Высокая стоимость.  Персонализированные мРНК-вакцины, требующие индивидуального анализа опухоли и синтеза уникальных последовательностей мРНК, обходятся дорого. Массовое производство может удешевить технологию, но пока стоимость все еще остаётся существенной.

  
  

Каковы перспективы метода?

Вакцины на основе мРНК – одно из наиболее перспективных направлений в современной онкологии. Их преимущества перед традиционными вакцинами (быстрое производство, гибкость, возможность персонализации и безопасности) делают эту технологию крайне привлекательной для дальнейших инвестиций и исследований.

Благодаря масштабному опыту и успехам применения мРНК-вакцин против инфекций (особенно во время пандемии COVID-19) появились:

• Более глубинное понимание механизмов работы мРНК-вакцин и иммунных реакций.

• Широкомасштабные производственные мощности.

• Новые системы доставки мРНК и вспомогательные материалы (адъюванты), которые способны улучшать иммунный ответ и безопасность.

  
  

Сегодня многие фармацевтические и биотехнологические компании вкладывают значительные ресурсы в разработку противораковых мРНК-вакцин. В долгосрочной перспективе данные технологии могут стать частью стандартной онкологической терапии и существенно повысить выживаемость пациентов.

Технология мРНК открывает новую эру в разработке вакцин против рака, предлагая персонализированный, безопасный и эффективный подход. Несмотря на существующие вызовы – такие как определение антигенов, совершенствование систем доставки и высокую стоимость – результаты первых клинических испытаний и стремительное развитие технологий внушают оптимизм.

Если исследования продолжат демонстрировать положительные результаты, мРНК-вакцины могут занять важное место среди методов лечения и профилактики онкологических заболеваний, что, в конечном счёте, приведёт к улучшению качества и продолжительности жизни многих пациентов.