Клинические испытания противораковых лекарств: что это и как туда попасть?

Клинические исследования онкологических препаратов представляют собой многоступенчатый процесс, в ходе которого учёные и врачи тестируют новые методы лечения рака, проверяя их эффективность и безопасность на добровольцах.

Прежде чем инновационный препарат попадёт в больницы и аптеки, он проходит долгий путь: от первых экспериментов в лабораториях до массового использования в реальной клинической практике.

Для онкологии этот процесс особенно важен, ведь злокачественные опухоли отличаются сложностью и разнообразием, а существующие методы иногда оказываются недостаточными.

В этой статье мы разберёмся в тонкостях доклинических исследований, а также подробно рассмотрим три ключевые фазы клинических испытаний, обсудим, как пациенты могут в них участвовать и каким образом лекарства выходят на рынок.

Предварительные испытания и доклинические исследования

До начала каких-либо экспериментов на людях любой потенциальный противораковый препарат испытывается в лабораториях. Этот этап, называемый доклиническими исследованиями, включает несколько важных шагов.

Сначала химики или биологи разрабатывают новую молекулу (или обнаруживают её в природе), которая, предположительно, способна воздействовать на опухолевые клетки. Проверка стартует с экспериментов in vitro, то есть, в лаборатории: вещество тестируют на культурах злокачественных клеток. На питательной среде выращиваются определенного вида раковые клетки, которые подвергают воздействию исследуемым веществом и наблюдают за тем, как это вещество влияет на жизнедеятельность этих клеток.

Если полученные результаты указывают, что препарат действительно останавливает рост опухоли, его дальше изучают на животных моделях (чаще всего это мыши, крысы, реже – более крупные виды, например морские свинки и кролики). На этой стадии формируется первичное представление о том, насколько потенциальное лекарство токсично и каким образом оно влияет на разные органы и системы организма. Ученые отмечают, какие побочные эффекты это вещество вызвало у животных и тщательно это регистрируют. Вовсе не обязательно, что эти же побочные эффекты проявятся у людей, но это дает примерное понимание того, как вещество ведет себя в живом организме.

Помимо изучения противоопухолевого действия, доклинические исследования помогают определить оптимальные условия применения препарата. Эксперименты дают понимание, какие дозировки и схемы введения стоит считать базовыми для дальнейших испытаний на людях.

Данные о токсичности должны быть достаточно убедительными, чтобы регуляторы ( в США – FDA, в Европе – EMA, в странах, которые не подчиняются этим двум организациям – Министерства здравоохранения и здравнадзоры) дали разрешение на переход к клиническим испытаниям.

Если выводы по доклиническим экспериментам выглядят обнадёживающе, разработчик оформляет соответствующую заявку, и, получив «зелёный свет» от надзорных органов, приступает к исследованиям на добровольцах.

Фармакологическая компания, которая исследует препарат, составляет максимально подробные протоколы клинического испытания этого лекарства для каждой из трех фаз исследования. В протоколах подробно прописана информация о лекарстве, критерии включения и исключения пациентов из клинического исследования, основные параметры и дизайн исследования, необходимая частота и виды обследований, которые должны будут выполняться пациентам, и многие другие параметры, по которым можно оценивать эффективность и безопасность препарата.

Главные принципы клинических исследований включают в себя сохранение безопасности участников, соблюдение их прав, защиту данных, полученных в ходе клинического исследования. Всего этих принципов 13 и с ними можно ознакомиться здесь

Фаза I клинических испытаний: первичная оценка безопасности

Какова цель?

Первый этап испытаний (фаза I) призван ответить на главный вопрос: является ли новое вещество безопасным для человека и какова его переносимость?

В исследованиях онкологических препаратов именно здесь формируется базовое понимание о возможных побочных эффектах, о том, как именно они проявляются у добровольцев, а также о том, насколько лекарство токсично.

Кто участвует?

В фазе I обычно участвует ограниченное число пациентов – порой всего несколько десятков. Как правило, это люди с онкологическими заболеваниями, которые уже исчерпали все стандартные методы лечения либо те, у кого болезнь находится на тяжёлой стадии.

В отличие от многих других областей медицины, где фазу I нередко проводят на здоровых добровольцах, в онкологии такая практика не используется по очевидным этическим соображениям и из-за потенциальной агрессивности вещества.

Что исследуют?

Организация исследования на этом этапе может включать так называемые эскалационные схемы дозирования. Врачебная команда начинает с минимальной дозы и постепенно, если не отмечается критической токсичности, повышает её для следующих групп пациентов.

Такой подход помогает установить максимально переносимую дозу, а также выявить острые побочные реакции. Дополнительно исследователи собирают данные о том, как препарат распределяется по организму, как быстро выводится, насколько накопление в тканях может представлять угрозу и т. д.

Фаза I считается завершённой, когда врачи и учёные получают достаточно информации, чтобы перейти к следующей стадии, то есть когда определены безопасные границы доз и когда ясно, что побочные эффекты не делают дальнейшее развитие препарата бессмысленным.

Фаза II клинических испытаний: проверка эффективности и уточнение безопасности

Какова цель?

Если фаза I завершается с положительными результатами, учёные приступают к фазе II, на которой больше внимания уделяется не только переносимости, но и реальной эффективности лечения. Главный вопрос здесь: действительно ли препарат работает против определённого типа рака?

Кто участвует?

В фазе II обычно участвует гораздо более широкая группа пациентов, но все они, как правило, имеют похожие характеристики болезни: один тип рака, определённая стадия, похожая клиническая ситуация. Благодаря такому единообразию проще оценить, помогает ли исследуемое лекарство замедлить развитие заболевания или уменьшить размеры опухоли.

Что исследуют?

В ходе наблюдений собираются объективные показатели, касающиеся болезни: от изменения размеров первичной опухоли и метастазов до биохимических маркеров, позволяющих судить об ответе организма на терапию.

При этом врачи не забывают и о безопасности. Все побочные реакции по-прежнему тщательно фиксируются, поскольку именно в фазе II часто выявляются второстепенные, но всё же значимые осложнения, не замеченные на первом этапе.

Иногда бывает, что препарат, показавший в лабораториях и на животных моделях многообещающие результаты, в клинических условиях оказывается недостаточно эффективным или слишком токсичным. Тогда исследование может быть прекращено досрочно.

Однако если лекарство действительно улучшает состояние пациентов и сохраняет приемлемый уровень безопасности, разработчики готовятся к масштабной фазе III.

Фаза III клинический испытаний: сопоставление с существующими стандартами лечения

Какова цель?

Третья фаза считается решающей перед регистрацией нового противоопухолевого препарата. В отличие от предыдущих стадий, где исследовалась первичная эффективность и выстраивалась общая картина побочных действий, здесь учёные и врачи проводят широкомасштабное сравнительное исследование. Тщательно фиксируются все, даже самые минимальные, побочные реакции, эффекты и осложнения, которые проявляются у пациентов за время испытания, подробно изучается поведение болезни на фоне терапии.

Новый препарат тестируют, сравнивая его с уже имеющимся стандартным лечением. Если признанного «эталона» не существует, может применяться сравнение с плацебо (безвредное вещество, приготовленное в виде лекарства, но не обладающее лечебными свойствами), но в онкологии почти не встречаются ситуации, когда альтернативного лечения для конкретного вида опухоли, с которым можно сравнить новое лекарство, нет.

Стоит отметить, что группа пациентов, которая не получает инновационный препарат, получает существующий в конкретный момент времени "золотой стандарт" противоопухолевого лечения, это значит, что в клинических исследованиях в онкологии почти не встречается ситуация, где контрольная группа не получает никакого лечения, кроме плацебо.

Кто участвует?

Число участников в фазе III зачастую достигает нескольких сотен или даже тысяч пациентов. Столь внушительная выборка позволяет получить статистически надёжные выводы о том, действительно ли новое лекарство даёт лучшие результаты по сравнению с традиционными методами.

В онкологии часто оценивают такие показатели, как общая выживаемость, выживаемость без прогрессирования (без ухудшения болезни), процент объективного ответа опухоли и качество жизни больных.

Двойное слепое рандомизированное исследование

Чтобы исключить предвзятость и обеспечить максимальную чистоту исследований, большинство исследований проводят по принципу двойного слепого контроля: ни врачи, ни пациенты не знают, кому именно назначают инновационный препарат, а кому – стандартную терапию.

Для распределения лекарств пациентам используются специальные компьютерные рандомизирующие системы, которые при при регистрации пациента в исследовании определяют, в какую группу попадает пациент, и какой препарат он будет получать. Пациенту присваивается личный код или номер, под которым он зарегистрирован в клиническом исследовании. В информации, которая собирается о пациенте в ходе исследования в дальнейшем фигурирует лишь его персональный код. Врачи, медперсонал и другие участники исследовательской "слепой" группы, до конца клинического исследования не знают, какое лекарство получает пациент. В идеальной ситуации, ни один человек из "слепой" команды так и не узнает о том, кто из пациентов получал какое лекарство.

В редких случаях может потребоваться так называемое "расслепление" (от английского unblinding): когда по определенной причине врачу приходится все же узнать, какой именно препарат получает пациент. Такое бывает в довольно редких случаях, например, если пациент попадает в больницу с жизнеугрожающим состоянием, и медицинской команде этой больницы необходимо знать достоверно, какие лекарства принимает пациент, чтобы оказать ему полноценную медицинскую помощь. После этого пациент, как правило, исключается из клинического исследования и переводится на стандартную противоопухолевую терапию.

Что в итоге?

Фаза III может длиться от нескольких месяцев до нескольких лет, поскольку в онкологии чрезвычайно важно оценить долгосрочный эффект лечения и отдалённые осложнения терапии. Если выводы показывают, что новое лекарство действительно эффективнее и/или безопаснее по сравнению с имеющимися вариантами, компания-разработчик оформляет большой пакет документов и передаёт его в надзорные органы (EMA, FDA и так далее) для получения разрешения на продажу и массовое использование лекарства.

Как пациенты попадают в клинические исследования?

Путь пациента в клиническое исследование начинается с консультации у лечащего врача. Обычно онколог, который ведёт пациента, знает о доступных в конкретном регионе исследованиях и может предложить участие в том случае, если стандартные методы уже испробованы или если состояние здоровья и стадия опухоли подходят под критерии, прописанные в протоколе. Соблюдение критериев включения пациента в клиническое исследование критически важно, так как это обеспечивает чистоту исследования, а также помогает гарантировать безопасность пациента.

Участие в подобном проекте не является обязанностью: пациент сам решает, готов ли он к дополнительным рискам, осознаёт ли все возможные побочные эффекты и перспективы.

Некоторые пациенты или их родственники самостоятельно ищут информацию об актуальных исследованиях, пользуясь сайтами типа ClinicalTrials.gov, где публикуются открытые данные о многих мировых проектах, или обращаются на горячие линии крупных онкологических центров.

Когда человек заинтересуется конкретным исследованием, его лечащий врач направляет к специалистам, которые занимаются подбором участников: исследовательской команде. Пациента вновь оценивают с точки зрения того, насколько он соответствует критериям включения, ему подробно рассказывают о том, как построено исследование, каковы его цели, принципы, как оно будет реализовано, как пациент будет проходить лечение, обследования, контроль, на каком этапе можно отказаться, а также многое другое. На вопросы пациента также отвечают на всех этапах его взаимодействия с исследовательской командой.

"Я согласен!"

Ведущую роль играет так называемое информированное согласие: без него никто не может включить пациента в протокол. Отсутсвие подписи пациента на документе с информированным согласием — это грубейшее нарушение протокола, которое может в том числе перечеркнуть результаты всех трех фаз исследования, закрыв исследование и принеся фармкомпании многомиллиардные убытки. Документ описывает цели, условия, возможные выгоды и риски участия, а также отмечает, что пациент может прекратить участие в любой момент.

Что происходит во время исследования?

Во время исследования участники находятся под пристальным медицинским наблюдением: им регулярно проводят анализы, диагностические процедуры (КТ, МРТ), расспрашивают о самочувствии, оценивают основные параметры работы их организма. Пациенты заполняют опросники об их самочувствии и находятся на связи с медицинской исследовательской командой. У пациента всегда есть возможность связаться с медиками из исследовательской команды, чтобы задать вопросы, а также рассказать о побочных эффектах и других состояниях, возникающих у них в ходе исследования.

Любое отклонение от нормы фиксируется и анализируется группой врачей и учёных. Такой подход позволяет вовремя выявить, если препарат вызывает непредусмотренные осложнения, и при необходимости скорректировать курс лечения или даже приостановить исследование.

В зависимости от дизайна исследования, пациенты могут находиться в нем не только на протяжении активной фазы лечения, но и некоторое время после завершения лечения. Это делается для того, чтобы исследователи могли оценить отдаленные результаты лекарства относительно его безопасности и эффективности.

В ходе исследования пациенты могут также получать денежную компенсацию за расходы на передвижение, питание и визиты в больницу.

Регистрация лекарства и выход на рынок

После того как все фазы клинических испытаний завершены с удовлетворительными результатами, фармкомпания-разработчик подаёт документы для регистрации в государственный регулирующий орган.

Это большое досье содержит данные о доклинических тестах, протоколы и итоги всех фаз клинических исследований, а также информацию о технологии производства и системе контроля качества. Экспертные комиссии, состоящие из специалистов по фармакологии, онкологии и статистике, анализируют всю совокупность сведений и делают вывод, перевешивают ли потенциальные выгоды препарата возможные риски.

Если решение комиссии положительное, лекарству выдаётся регистрационное удостоверение, которое позволяет компании официально выпускать и продавать его на рынке. Это означает, что препарат может назначаться пациентам в больницах и поликлиниках.

При этом разработчик продолжает следить за безопасностью средства, чтобы вовремя выявлять редкие осложнения. Иногда после регистрации запускается фаза IV (пострегистрационные исследования), когда препарат тестируют на ещё большем числе больных в более разнообразных клинических условиях и собирают дополнительные данные о долгосрочной эффективности.

Заключение

Таким образом, путь онкологического препарата к пациенту – это длительный и ответственный процесс, включающий доклинические исследования, затем три основных фазы клинических испытаний, а в финале – детальный анализ со стороны надзорных органов.

Каждая фаза выполняет свою задачу. На первой проверяют, насколько безопасно вещество и можно ли использовать его на людях. На второй оценивают эффективность в сравнительно небольшой группе больных с одним типом рака, уточняют схему применения и анализируют побочные эффекты. Третья фаза масштабная, она даёт развернутую картину того, лучше ли новый препарат по сравнению с существующими методами. Лишь успешно пройдя эти стадии, лекарство получает право на использование в реальной практике.

Участие в клинических исследованиях для онкологических пациентов – это, с одной стороны, шанс получить инновационную помощь, которая ещё не стала доступной всем, а с другой – определённая ответственность и риск.

Но без добровольцев не существует прогресса в медицине. Поступая в исследование, человек помогает учёным и врачам совершенствовать науку, а будущим пациентам – повышать шансы на эффективное и безопасное излечение от тяжёлых болезней.